ספרו של ראלף וו. מוס שאלת הכימותרפיה:

ראלף התחיל את דרכו ככתב מדעי במכון Memorial Sloan-Kettering Cancer center. במסגרת תפקידו הוא כתב כתבות חיוביות על טיפולי הסרטן המקובלים והפיתוחים האחרונים בשנות ה-70 של המאה הקודמת. אולם במהלך עבודתו הוא נתקל בספקות באשר ליכולת הכימותרפיה לרפא גידולים מוצקים במבוגרים. למרות הספקות המנקרים הוא המשיך בעבודתו.

במהלך עבודתו המשרד בו עבד החליף מקום. במסגרת העברת החפצים נתקל ראף בערימה גדולה של ירחונים ישנים על הטיפול בסרטן. מתוך סקרנות הוא התחיל לקרוא וגילה, שהוא לא הראשון שכותב על הגילויים ופריצות הדרך בטיפול בסרטן. התהליך כבר התרחש שנים קודם לכן. למרות זאת הטיפול בסרטן נשאר באותה הנקודה. הגילוי הזה הוביל את ראלף למחקר רב שנים על הכימותרפיה. הגילויים שלו סוכמו בספר הנ"ל. הספר מרתק ומלא עובדות על הכימותרפיה והתפתחות הענף הזה לטיפול בסרטן.

הטענות המועלות בספר מרחיקות לכת – לדוגמא עבור כ-90% מסוגי הסרטן לא הוכח שיש יתרון כלשהוא לטיפול כימותרפי, אבל תופעות הלוואי ידועות, כי הן כל כך חריגות שלא ניתן להתעלם מהן. טענה מסוג זה נשמעת כל כך מהפכנית שנטיית הלב הראשונה היא להתעלם מימנה. לפיכך אני אתמקד בפוסט זה בנושא הרבה יותר מצומצם – טיפול כימותרפי בסרטן השד. הטיפול הזה מקובל וידוע עבור מקרי סרטן שד המסווגים מעל רמה 0. מיליוני נשים חולות סרטן שד ברחבי העולם "זוכות" לטיפול כימותרפי. על מה הוא מבוסס?

אחת הדרכים המדעיות לבדיקת יעילות טיפולים רפואיים היא ניסוי שנקרא double blinded placebo. כמה מילים על אפקט הפלאצבו – האמונה של החולה והרופא בתרופת תורמת להתרחשות הריפוי (כשניתנת לחולה תרופת דמי ללא כל השפעה פיסיקאלית על המחלה, עדיין לעיתים קרובות מתרחש ריפוי – רק בשל האמונה של החולה והרופא בתרופה). בניסוי שמוגדר כ- double blinded placebo מנסים לנטרל את אפקט הפלאצבו. לוקחים קבוצת חולים בעלת מאפיינים דומים (סוג מחלה, חומרת המחלה, הרגלי תזונה וכיו"ב). מחלקים את הקבוצה לשתי קבוצות באופן אקראי: קבוצה מטופלת וקבוצת פלאצבו. קבוצת הפלאצבו מקבלת טיפול דמי (לדוגמא במקום תרופה מוזרק לחולה מי מלח), וקבוצה שמקבלת את התרופה האמיתית. במסגרת הניסוי גם לרופא וגם לחולים אסור לדעת מי מקבל את התרופה האמיתית ומי את תרופת הדמי. כך מנטרלים את אפקט הפלאצבו.

אולם בניסוי לבדיקת כימותרפיה – לא ניתן לנטרל את אפקט הפלאצבו, משום שתופעות הלוואי של הכימותרפיה כה חריפות (הקאות, איבוד שיער, כאבי ראש, פגיעה במערכת החיסונית וכיו"ב), כך שמיד גם החולה וגם הרופא יודעים מיד מי קיבל את התרופה ומי קיבל תרופת דמי.

כלומר בניסוי לבדיקת יעילות כימותרפיה יש הטייה מובנית דרך אפקט הפלאצבו, כנראה שלטובת הכימותרפיה.

אז איך ניתן לבדוק את יעילות הכימותרפיה? הרפואה המודרנית דוגלת בניסוי מבוקר אקראי. לוקחים קבוצה בעלת מאפיינים דומים מחלקים אותה באופן אקראי לשתי קבוצות, לאחת נותנים כימותרפיה ולשנייה לא נותנים טיפול למיגור הסרטן.

האם ניסויים כאלה נעשים היום? התשובה כנראה שלילית. למה? משום שלפי הסטנדרט המקובל ברפואה זה לא אתי לא לתת כימותרפיה, כי היא נחשבת לתרופה יעילה. הימנעות מכימותרפיה, לכאורה, עלולה להעמיד את החולה בסיכון. אז לפי מה החליטו לתת כימותרפיה? לשם כך צריך לחזור להיסטוריה ולבדוק כיצד הוחלט לתת כימותרפיה בהתחלה.

אם נחזור בזמן לניסוי הראשון בו ניתנה כימותרפיה  נגיע ל- 1957 – השנה בה בוצע הניסוי המבוקר הראשון במתן כימותרפיה לחולות סרטן שד. הניסוי בוצע ע"י ד"ר ברנארד פישר. ברנארד פישר לימים הוביל קבוצות מחקר ב-NCI (מכון הסרטן הארצי בארה"ב) במשך למעלה מ-30 שנים. ב-1994 ד"ר ברנארד פישר הואשם בהטיית תוצאות מחקרים וסולק מה-NCI, כך שאמינות המחקרים של פישר עומדים בספק, למרות זאת נסקור אותם.

פישר ניסה במחקרו תרופה בשם ט'יוטפה (Thiotepa). לאחר ניתוח להסרת גידול בשד, הנבדקים קיבלו סדרה קצרה של מנות ט'יוטפה. מהספר של מוס לא ברור מה עלה במחקרים אלה. אולם הארגון האירופי למחקר וטיפול בסרטן EORTC (שדוגל בטיפול כימותרפי) מצוטט באחד מהסקרים שלו (תרגום שלי):"לט'יוטפה אין השפעה על מספר הכשלונות הטיפוליים או התמותה לאחר 5 או 10 שנים….". כלומר המחקר של ד"ר ברנארד פישר לא מהווה אינדיקציה ליעילות הכימותרפיה.

מה המחקר הבא שכביכול מהווה אינדיקציה חזקה ליעילות הכימותרפיה? המחקר נערך ע"י ארגון NSABP בשנים 1972-1975(הארגון הארצי לניתוחים וטיפול תומך בפרויקט השד והמעי). הפעם נבדק פרוטוקול בשם B-05 (במהלכו נותנים תרופה בשם L-PAM) ב-379 חולות בעלות סרטן שד שכבר התפשט לבלוטת הלימפה. לאחר שנתיים מתחילת הטיפול ניכר שיפור של 10% בהישרדות לפי קריטריון שנקרא "disease free survival" (או בתרגום שלי – שרידה ללא מחלה). בתת הקבוצה של חולות מעל גיל 50 ניכר יתרון של 22% בהישרדות החולות לפי אותו הקריטריון. אבל השטן מתחבא בפרטים הקטנים. מהו הקריטריון הזה? הקריטריון בודק כמה חולים ללא גידול שרדו בקבוצה שקיבלה כימותרפיה לעומת כמות החולים ששרדו ללא גידול בקבוצה שלא קיבלה כימותרפיה. אולם הקריטריון הזה מטעה משום שהוא פחות חשוב מהשאלות הבאות: (1) כמה זמן חולים שרדו? (2) מה היתה איכות החיים של השורדים?

מדוע השאלות שאני מציין יותר חשובות? נדגים את זה על מקרה פשוט. נניח שאחת החולות שקיבלה כימותרפיה ולכאורה נרפאה מהסרטן בשנתיים הראשונות, כלומר הכימותרפיה צימצמה את הגידול לאפס. אולם כעבור שנתיים הסרטן חזר בגדול, הפעם הוא לא הגיב לכימותרפיה, והחולה מתה כעבור מספר חודשים. מקרה שני – החולה לא קיבלה כימותרפיה, הגידול נשאר סטטי, החולה לא סבלה סימפטומים מיוחדים. כך זה נמשך במשך 20 שנים והחולה מתה בשיבה טובה. אם המקרים האלה היו חלק מהמחקר, היתה נרשמת בו עדיפות לטיפול הכימותרפי.

מעבר לזאת במחקר של NASBP נרשמו "אי-סדירות". לדוגמא 22 "נזרקו" מהמחקר במהלכו…

ואם כל זה לא הספיק, בבריטניה נערך מחקר אחר בשם Guy's Manchester Trial בשנים 1975-1979, בו נבדקה "התרופה" L-PAM. המסקנה של המחקר היתה שלתרופה הזו אין מקום כטיפול תומך לאחר כריתת שד.

אז מה בכל זאת תומך לכאורה בטיפול כימותרפי בסרטן השד?

ב-1976 הארגון המקומי של NCI במילאנו יצא בהצהרה, שהתגלתה פריצת דרך בטיפול בסרטן השד בעזרת שילוב של כמה תרופות כימותרפיות.  הניסוי הוא יוזמה של ד"ר Gianni Bonadonna.  הוא בדק בניסוי 391 חולות סרטן שד מפושט לבלוטת לימפה אחת לפחות. חלק קיבלו "קוקטייל" כימותרפי שיכונה CMF (לפי ראשי תיבות של התרופות), וחלק לא קיבלו. הדיווחים הראשונים היו מבטיחים – הכפלת אחוז השורדים. כעבור תשע שנים ההתלהבות שכחה. דובר כבר על יתרון של 12% יתרון "בשרידה ללא מחלה", ו-11% בשרידה. כל היתרון נרשם רק בנשים לפני גיל המעבר.

עדיין יש יתרון מסוים לכימותרפיה, האומנם? מתברר שבמהלך המחקר "נזרקו" 29 חולים. ולא סתם חולים – חולים שלא הצליחו לסיים את הפרוטוקול של התרופה הכימותרפית פשוט הוצאו מהמחקר. כלומר הקבוצה שכללה חולים שקיבלו טיפול כימותרפי הכילה תת קבוצה מהקבוצה המקורית – החולים החזקים ביותר… בעוד שהקבוצה שלא קיבלה טיפול כימותרפי הכילה גם את החולים החלשים יותר.

כלומר המחקר הוטה בצורה מאוד משמעותית לטובת הכימותרפיה.

באופן מוזר למדי (במבט לאחור), מחקר מילאנו נחשב לאבן פינה בטיפול הכימותרפי לסרטן שד. למרות שלא נמצא מחקר אמין שמוכיח את יעילות הכימותרפיה, לאחר מחקר מילנו זה נחשב לא אתי לערוך המחקרים כשקבוצת הבקרה אינה מקבלת כימותרפיה.

בשנת 1988 נרשמה התפתחות דרמטית נוספת בעולם האונקולוגיה. ה-NCI הפיץ מכתב דחוף לאלפי מומחים לאונקולגיה ברחבי ארה"ב. המכתב טען שללא טיפול כימותרפי 15 עד 20 אחוזים מהנשים שעוברות כריתת שד, יחלו שוב בסרטן. יצוין שהמכתב עצמו לא גיבה את המימצא במחקרים שמבוקרים ע"י עמיתים.

מאחר שה-NCI נתפס כמכון בר-סמכא בענייני סרטן, האונקולגים שנמנעים מטיפול כימותרפי עלולים להימצא בבעיות משפטיות אם החולים יתבעו אותם.

בשנה לאחר הוצאת המכתב התפרסמו 4 מחקרים ב- New England Journal שתמכו בטיפול הכימותרפי. פרופ' מוס בחן את המחקרים שגרמו להוצאת המכתב הדחוף הזה. מה הוא מצא?

המחקרים בדקו ארבע תרופות כימותרפיות שונות בקבוצת מטופלים לעומת קבוצות שקיבלו פלאצבו. לאחר 4 שנים נבדק הקריטריון (הידוע לשימצה) – "הישרדות ללא מחלה" ונמצא יתרון קל למטופלים לפי הקריטריון הזה. אולם לפי קריטריון של אורך חיים לא היה לתרופות הכימותרפיות יתרון באף אחד מהמחקרים!

בברכת בריאות קורנת.